Tramped retard 100

Tramped retard 100 (Tramal Retard 100)

nume internaționale și chimice: tramadol;

(±) trans-2 - [(dimetolomină) metil] -1- (metoxifenil) -ciclohexanol clorhidrat;

Caracteristici fizice și chimice de bază:

tablete din coajă "Tramal Retard 100" - rotund, oboekpuklye, cu suprafață grosieră

alb sau aproape alb;

Compoziție. un comprimat din trastă Retard 100 conține 100 mg de clorhidrat de tramadol;

alte componente: Un comprimat din carcasa Tramal Retard 100 include:

hidroxipropilmetilceluloză, silice coloidală, stearat de magneziu, celuloză

microcristalină, lactoză, polietilenglicol 6000, propilenglicol, talc, dioxid de titan;

Grupa farmacoterapeutică. Opioide analgezice. Codul de schimb automat de telefon este N 02ΑХ02.

Forma de eliberare a medicamentului. Tabletele acoperite cu un capac.

Acțiunea medicamentului. Tramadolul este un analgezic al acțiunii centrale. Este un agonist neselectiv, pur al receptorilor opioizi μ, δ și la, cele mai multe legate de receptorii μ. Un alt mecanism care sporește efectul de ameliorare a durerii, inhibarea

re-absorbția neuronală a norepinefrinei, precum și eliberarea crescută

Tramadol are, de asemenea, un efect antitusiv.

Spre deosebire de morfină, dozele de tramadol care ameliorează durerea într-o terapie largă

nu produc efecte depresive asupra sistemului respirator. Nu încalcă activitatea motrică

tractul digestiv. Efectele medicamentului asupra sistemului circulator, de regulă, sunt nesemnificative. Forța de acțiune

tramadolul este definit ca 1/10 - 1/6 forța de acțiune a morfinei.

Farmacocinetica. După o singură administrare orală. Absorbit aproximativ 90%

doza acceptată de medicament. Biodisponibilitatea medie absolută este de 70%

(indiferent de consumul simultan de alimente). Diferența dintre doza absorbită de medicament și

cantitatea de formă nemetabolizată disponibilă apare, probabil, printr-un efect ușor

biotransformarea primului pasaj. Acest efect după administrarea orală este

până la 30%. Tramadolul este caracterizat printr-o mare afinitate pentru țesuturi (V d, β =

203 ± 40 L); cu proteine ​​se leagă aproximativ 20%.

După administrarea medicamentului "Tramal Retard 100" concentrația maximă în ser

sânge Cmax = 141 ± 40 ng / mg observată după 4,9 ore. După ce a luat drogul

"Tramal Retard 200" Cmax = 260 ± 62 ng / mg se observă după 4,8 ore.

Tramadolul penetrează prin barierele hemato-cerebrale și placentare. O sumă mică

și derivatul său O-demetilat este excretat în laptele matern (respectiv

0,1% și 0,02% din doză).

Perioada de eliminare semi-eliminată tβ 1/2 este de aproximativ 6 ore, indiferent de modul de administrare

de droguri. La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, poate crește până la 8,4 ore.

În organismul uman, tramadolul este biotransformat, în principal în procesul de N- și O-

demethylația și, de asemenea, prin legarea derivaților O-demetilici la glucuronic

Acid. Doar 0-demetiltramadolul este caracterizat prin activitate farmacologică. are

o diferență semnificativă în numărul de reziduuri de metaboliți. Astăzi în urină

11 metaboliți au fost identificați.

Experimentele pe animale arată că O-demetiltramadolul este de 2 până la 4 ori mai puternic pentru

tramadol. Timpul său de eliminare pe jumătate tβ 1/2 (măsurată la 6 voluntari sănătoși)

în medie 7,9 ore. (5,4 - 9,6 ore) și a fost aproape de tramadol t1β.

Tramadolul și metaboliții săi sunt aproape complet excretați de rinichi. După utilizare

un medicament marcat cu un izotop radioactiv, 90% din radioactivitate a fost excretată prin rinichi

doza acceptată. În cazul afectării funcției hepatice și renale, perioade de eliminare pe jumătate

poate fi mai lungă.

La pacienții cu ciroză, perioada medie de eliminare a tramadolului este de 13,3 ± 4,9 și

pentru O-demetiltramadol - 18,5 ± 9,4 ore. (în unele cazuri este egal cu: 22,3 și 36, respectiv

h.). La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei)

Utilizarea analgezicilor acțiunii centrale în practica unui reumatolog policlinic

Boli ale sistemului musculo-scheletic și țesutului conjunctiv (clasa XIII a bolilor) este cea mai frecventă cauză a durerii și a dizabilității fizice, care afectează toate nivelurile societății. În ceea ce privește incapacitatea temporară de muncă, clasa XIII a bolilor se situează 2-3 între toate celelalte boli. De exemplu, durerea de spate este a doua cauză a dizabilității în toate cauzele asociate bolii. În timpul bolilor reumatismale, se observă o varietate de sindroame dureroase acute și cronice; pentru mulți este caracteristic un curs asemănător cu valul, cu exacerbări alternante și perioade de stabilizare sau remisiune.

Uneori, durerea este în natura unui atac acut (artrita, febra reumatica, artrita gutoasă acută, artrită infecțioasă), dar cel mai frecvent (în artrita reumatoidă, osteoartrita, spondilita), este cronică și necesită multe luni și ani de tratament continuu. Plângerile de durere introducerea 98% dintre pacienți, durerea nu lasă-le o mare parte a zilei, iar jumătate dintre pacienții care nu sunt trunchiate suficient. Este bine cunoscut faptul că starea funcțională a sistemului musculo-scheletal este direct proporțională cu gradul de anestezie. În acest sens, pacienții care suferă de durere au limitări semnificative în sfera profesională, socială și psiho-emoțională, calitatea vieții lor este redusă semnificativ. Prin urmare, specialiștii în durere, care ocupă o poziție medicală activă în ceea ce privește persoanele care suferă de aceasta, sunt absolut corecte. „Comandament fiecare medic ar trebui să aibă o idee de tratament indispensabil și în timp util a durerii, pentru care va determina natura, efectuarea studiilor necesare, selectarea tratament adecvat, pentru a facilita starea pacientului“ (sindroame dureroase in practica neurologice. Ed. AM Wayne. M., 2001).

Bolile reumatice diferă în varietatea mecanismelor patofiziologice ale durerii, astfel încât o gamă largă de efecte terapeutice este utilizată pentru ao suprima (text în cadru). Principala bază a tratamentului cu RH este farmacoterapia sistemică cu medicamente care modulează cursul bolii de bază. Astfel de medicamente suprimă activitatea procesului și inhibă progresia acestuia, care este însoțită de o suprimare treptată a principalelor manifestări ale bolii, inclusiv sindromul durerii. Toate celelalte tipuri de tratament, în special cele utilizate în complex, au un efect analgezic clar.

Principalul grup de agenți utilizați pentru a suprima durerea inflamatorie sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), mecanismul universal de acțiune al acestora fiind blocarea sintezei ciclooxigenazei. Ei au un raport diferit de proprietăți antiinflamatorii, antipiretice și analgezice, ceea ce oferă oportunități ample pentru selecția individuală a medicamentelor. Datorită efectului analgezic exprimat al AINS a fost mult timp folosit cu succes în tratamentul durerii de geneză variată.

În practica clinică, este adesea necesară consolidarea efectului analgezic al terapiei. În acest scop, sunt utilizate abordări diferite.

Trebuie remarcat faptul că sensibilitatea pacienților la terapia analgezică este foarte individuală. Analgezia dintr-o clasă de analgezic nu se corelează întotdeauna cu analgezia dintr-o altă clasă. Prin urmare, tratamentul durerii cu sindroame articulare rămâne o sarcină foarte dificilă pentru un reumatolog. Cele mai mari dificultăți apar în dezvoltarea durerii cronice severe, deoarece alegerea mijloacelor de tratament a durerii non-oncologice este în prezent foarte limitată. În plus AINS care, la dureri puternice nu dau întotdeauna o analgezie adecvată, analgezice acțiune centrală, deoarece reglementarea centrală a specifice și recunoscute de către cel mai de incredere pentru managementul durerii. Cele mai frecvente analgezice ale acțiunii centrale sunt opioidele, dar ele sunt utilizate în principal pentru durerea de cancer. Pentru tratamentul durerilor reumatice cronice de intensitate moderată până la severă de analgezice opioide forță medie, în doze mici și mijlocii folosite cu un oarecare succes în țările dezvoltate, în cazul în care speranța de viață este mare, persoanele în vârstă au tendința de a menține abilitățile mai funcționale și în general mai exigente la calitatea vieții. Administrarea cronică a unui astfel de opioide tradiționale, cum ar fi codeina, pacienții cu boli reumatice are un efect analgezic bun, chiar în doze mici, bine tolerate, si dependenta se dezvoltă foarte rar. În același timp, anestezie se bazează pe opioide tradiționale este asociată cu mai multe efecte adverse: greață, vărsături, constipație, depresie respiratorie, sedare, precum si dezvoltarea de dependenta de droguri. Opioidele sunt periculoase din punct de vedere social, prin urmare, medicii au opoziție față de utilizarea opioidelor pentru tratamentul durerii cronice fără cancer, chiar și la o intensitate considerabilă. În Rusia, opioide nu sunt disponibile pentru pacientii cu cancer non-sindroame dureroase cronice, chiar și în cazurile în care terapia antireumatic și-a epuizat posibilitățile sale, iar pacientul devine în esență incurabilă.

Tramadol clorhidrat

În ultimii ani, un analgezic sintetic al acțiunii centrale a ultimei generații, clorhidratul de tramadol, este utilizat pe scară largă pentru a trata durerea moderată și severă de geneza diferită.

Acest medicament este înregistrat în mai mult de 100 de țări, iar experiența utilizării sale este de peste 20 de ani. Astăzi el este o acțiune centrală analgezic de lider în lume, și a fost folosit mai mult de 100 de milioane de pacienti pentru tratamentul durerii oncologic și non-oncologic de atunci. În prezent, acesta a acumulat o bază de date de mare pe analiza sa de date de securitate, care dă motive să atragă atenția medici care se ocupă cu sindroame dureroase acute și cronice de intensitate mare, principiile de bază ale utilizării clorhidrat de tramadol în reumatologie. Acest mesaj nu este destinat să recomande utilizarea pe scară largă și extinsă de clorhidrat de tramadol și direcționat către mai multe caracteristici detaliate ale familiarizata cu acțiunile de aplicare și de experiență pentru destinația corectă ponderate în conformitate cu indicațiile.

Mijloace care au efect analgezic în tratamentul bolilor reumatice

Farmacoterapia sistemică prin modularea cursului bolii subiacente.

  • Farmacoterapia sistemică a AINS, analgezice și agenți

cu efect analgezic

  • Analgezicele topice (administrarea medicamentului intra-articular,

unguente externe, creme, geluri, plasturi)

  • Fizioterapie și reabilitare
  • Tratamentul stresului psihologic

(antidepresive, tranchilizante, antipsihotice)

Îmbunătățirea efectului analgezic al farmacoterapiei:

  • Alegerea unui medicament cu un potențial analgezic ridicat
  • Combinarea diferitelor forme de dozare
  • Sincronizarea AINS cu ritmul manifestărilor clinice
  • Numirea formularelor prelungite
  • Analgezie echilibrată pe baza utilizării combinate a AINS și a analgezicilor acțiunii centrale

Dozarea tramadolului

Fig.1. Forme retardate - sistem cu eliberare prelungită Medicamentul este plasat în interiorul coajelor polimerice solubile, dizolvă, formează un gel din care se eliberează tramadolul

Fig.2. Farmacocinetica formei întârziate a tramadolului. Concentrația medie a tramadolului în ser după utilizarea repetată a formelor de întârziere 100, 150 și 200 la fiecare 12 ore (doza zilnică de 200, 300 și 400 mg de clorhidrat de tramadol)

Indicatii pentru utilizarea tramadolului in bolile reumatismale

Terapia analgezică cu tramadol poate fi utilă la pacienții cu durere moderată sau severă, atunci când terapia antireumatică efectuată are un efect analgezic insuficient în următoarele situații:

  • cu exacerbarea sindromului de durere pe fundalul AINS, când nu este de dorit o creștere a dozei acestuia (gastropatii, ulcer peptic la nivelul stomacului sau al duodenului)
  • pentru a spori analgezia la pacienții cărora li se administrează glucocorticosteroizi, deoarece utilizarea tramadolului nu crește riscul de apariție a unor afecțiuni gastro-intestinale grave
  • pentru complicatii tratament specific - fracturi osoase la osteoporoza, cu dezvoltarea de necroza aseptica a osului
  • cu intensificarea durerii pe fondul dezvoltării manifestărilor sistemice - polineuropatie, vasculită și alte tulburări vasculare, însoțite de durere "ischemică"
  • atunci când asociate boli concomitente cu sindrom de durere severă (de exemplu, herpes zoster)
  • cu intoleranță la AINS (de exemplu, cu astm bronșic)
  • pacienții care sunt contraindicați la AINS
  • cu necesitatea temporară de a intensifica terapia analgezică, de exemplu, în selecția sau abolirea terapiei de bază a artritei reumatoide, spondilita anchilozantă etc.

Tramadolul se referă la analgezice de rezistență medie datorită opiaceelor ​​slabe și efectelor neopatice distincte. Neobisnuitul dublu Mecanismul de acțiune al tramadolului, datorită faptului că o parte din moleculele sale activează receptorii analgezici-m opiacee. În acest caz, afinitatea tramadol pentru acești receptori în 6 mii. Ori mai slab decât morfina, deci narcogens potențială a acestui medicament este foarte slabă. O altă parte a moleculelor de tramadol activează simultan sistem analgezic nonopioid - inhibă recaptarea serotoninei sau noradrenalinei în sinapse nervoase. Datorită activării non-opioide noradrenergici și serotoninergici sisteme tramadol inhibă transmiterea impulsurilor dureroase la nivelul coloanei vertebrale. Efectul fiecărui mecanism de acțiune este destul de slab, dar, în general, nu este pur și simplu o însumare, o creștere substanțială a efectului analgezic global. Sinergia celor două mecanisme de acțiune ale tramadolului determină eficiența sa ridicată. Low material de afinitate tramadol pentru receptorii opioizi explică faptul că dozele recomandate de tramadol cauze depresie respiratorie și dismotilitatea circulator al tractului gastro-intestinal (constipatie) si ale tractului urinar, utilizarea pe termen lung nu a condus la dezvoltarea de dependenta de droguri - în acest tramadol favorabil de la opioidele tradiționale. Tramadolul, atunci când este ingerat, se caracterizează prin biodisponibilitate ridicată, ceea ce este important pentru tratamentul durerii cronice pe termen lung. Medicamentul este absorbit rapid și 90%, atingând concentrația maximă în sânge la 2 ore după ingestie. Pentru aplicații practice, este important ca tramadol este disponibil în diferite forme - capsule, picături, tablete retard, supozitoare și fiole. Dozele zilnice de tramadol variază între 50 și 300 mg în cazuri mai severe, de obicei 100-200 mg este suficientă pentru a obține o bună analgezie. În tratamentul durerii non-cancer, doza zilnică nu trebuie să depășească 400 mg.

Formele retard sunt utilizate pe scară largă în tratamentul sindromului durerii cronice. Utilizarea comprimatelor retard (100 mg de 1-2 ori pe zi) are aceeași eficacitate ca și alte forme în doze echivalente. Forma întârziată este convenabilă pentru aplicare în legătură cu eliberarea întârziată a substanței active - aproximativ de două ori comparativ cu tramadolul convențional (Figura 1). Comprimatele cu retard de 100 mg asigură controlul durerii constante timp de 12 ore datorită eliberării uniforme a tramadolului. Prin menținerea unui nivel stabil al medicamentului în plasmă, rămâne eficiența ridicată (figura 2).

Datorită lipsei concentrațiilor plasmatice maxime, există un profil mai favorabil al efectelor secundare.

Pentru diferite RH, un studiu al clorhidratului de tramadol a fost efectuat utilizând studii controlate (inclusiv dublu-orb) randomizate. S-a demonstrat că ameliorează durerea severă și moderată în tratamentul osteoartritei articulațiilor mari, la fel de mult ca și diclofenacul movalis, fără a provoca efecte secundare inerente AINS. Medicamentul sa dovedit a fi foarte eficient pentru dureri in partea inferioara a spatelui, durerea a fost semnificativ redusa in sindromul RA si alte artrita, precum și unele dintre bolile țesutului conjunctiv sistemice. A fost deosebit de eficient pe termen lung, 4-6 luni, tratamentul fibromialgiei la doze de 100-200 mg, care a avut ca rezultat nu numai ameliorarea completă sau pentru a reduce durerea, dar, de asemenea, dispariția tulburărilor funcționale, pentru a îmbunătăți starea psihologică a pacientului și de a restaura funcționalitatea. Datele disponibile în literatura de specialitate permite recunoașterea unui tramadol analgezic convenabil pentru corectarea diferitelor manifestări ale durerii acute și cronice de intensitate moderată până la severă. Recent, clorhidrat de tramadol alternativă recunoscută pentru tratamentul durerii musculo-scheletice, in special durere la pacienții cu intensitate moderată până la severă, care nu ajută la acetaminofen (paracetamol), AINS sau opioide slabe sau care au o contraindicatie pentru ei. Colegiul American de Reumatologie din septembrie 2000, au fost formulate recomandări pentru tratamentul OA a genunchiului și șoldului articulațiilor, în conformitate cu care, în special, acetaminofen si AINS sunt prescrise pentru usoara pana la durere moderata, si tramadol - pentru durere moderată și severă.

Astfel, principalul principiu al utilizării clorhidratului de tramadol este conectarea sa ca un mijloc suplimentar de creștere a eficienței anesteziei și a siguranței terapiei anti-reumatice.

Sunt deosebit de interesante rezultatele obținute cu succes utilizarea combinată tramadol și AINS, care permite nu numai obține un efect analgezic adecvat, cu efecte secundare minime, dar, de asemenea, pentru a reduce dozele de AINS. Adăugarea de tramadol este utilă în caz de ineficiență a analgezicelor periferice. In RA, terapia suplimentară cu tramadol, cu un efect redus analgezic al AINS reduce semnificativ performanța durerii si reduce insuficienta functionala. Este important ca tramadol poate fi combinat cu paracetamol, AINS și inhibitori specifici ai COX-2. Medicamentul nu are efecte secundare tipice ale AINS, și pot fi aplicate la pacienții cu gastropatie de droguri, ulcer gastric, și, de asemenea hepatică, insuficiență cardiacă și renală.

Cel mai adesea, tratamentul cu tramadol este prescris pentru o perioadă relativ scurtă de timp (de la mai multe săptămâni până la câteva luni) sau pentru perioade de sindrom de durere crescută. Tramadolul mai lung este utilizat în cazurile în care alte medicamente sunt ineficiente și tratamentul chirurgical este contraindicat, de exemplu cu necroză aseptică sau deformări ireversibile la osteoartrită. Trebuie menționat faptul că în practica oncologică, medicamentul este utilizat timp de 2-3 ani, fără dezvoltarea dependenței (adică, păstrează efectul analgezic).

Un avantaj important al tramadolului față de toate opiaceele adevărate și cele mai multe opioide sintetice este potențialul său minimal de narcogen. Studiile experimentale și clinice au arătat că capacitatea de a induce dependența mentală și fizică a tramadolului este minimă. In practica, medicii europeni care au folosit acest medicament de la sfârșitul anilor '70 ai secolului 20, abuzul de tramadol este foarte rar. Astfel, în timpul primei perioade de 14 ani a numărului său de aplicare a rapoartelor de abuz de tramadol (calculat la un milion de doze condiționate când evacuate) a fost de 0,23, iar acesta a fost de 40 și de 30 de ori mai mic decât cu fosfat de codeină și dihidrocodeină în doze echivalente. În acest sens, tramadolul nu este inclus în Convenția privind drogurile sub control internațional și nu este supusă unei contabilități speciale ca medicament. Datorită potențialului minim de narcogen, tramadolul nu este listat sub control în conformitate cu legislația internațională. Comitetul permanent privind controlul Federației Ruse, medicamentul (numărul CN-357 din 10.04.2001), tramadolul ca medicamentul nu este legat de stupefiante. În același timp, în special farmacocinetica clorhidrat de tramadol au format baza pentru includerea sa în lista de medicamente puternice ale Comitetului permanent pentru control al drogurilor.

Tramadolul este un medicament relativ sigur, deoarece dozele analgezice nu conduc la întreruperea funcțiilor vitale. În aproximativ jumătate din cazuri, tramadolul nu dă efecte secundare. În același timp, efectele secundare de severitate variază: sedare, amețeli, grețuri și vărsături, scăderea apetitului alimentar, uscăciunea gurii, constipație - adesea determină încetarea tratamentului de către pacienți. Potrivit diferitor autori care au folosit tramadolul în reumatologie, anularea apare în 10-25% din cazuri. Cauza principală este amețeli severe. Adesea, efectele secundare ale tramadolului dispar treptat în primele zile de tratament. Încet, timp de 2-3 zile, creșterea dozei la începutul tratamentului ajută la evitarea consecințelor neplăcute la administrarea acestui medicament. Greața și vărsăturile, dacă este necesar, pot fi oprite cu antiemetice (metoclopramidă).

Foarte rar, atunci când sunt prescrise doze mari sau dacă se utilizează concomitent antidepresive sau antipsihotice, se pot dezvolta convulsii. Cu precauție aplicați medicamentul cu risc de convulsii, cu epilepsie - numai pentru indicații de viață. Contraindicațiile în scopul tramadol sunt sensibilitate crescută la opioide, intoxicație acută cu alcool, hipnotice, analgezice și medicamente psihotrope (adică agenți care acționează asupra sistemului nervos). Este imposibil să se desemneze tramadol simultan cu inhibitori ai MAO și în termen de 2 săptămâni de la anulare.

Experiența interesantă cu utilizarea tramadolului a fost acumulată în SUA în 1995-1999. (Cicero și colab., 1999). Datele rezumate privind riscul scăzut de dezvoltare a dependenței de droguri au permis introducerea medicamentului pe piață ca una inactivă. Recomandările de a nu acorda medicamentei un statut contabil au fost pregătite de Comitetul Special pentru Controlul Dependenței de Drog după studierea datelor clinice și epidemiologice obținute după utilizarea acestui medicament timp de 20 de ani în Europa. Conform acestor date, dependența a fost rară, în ciuda faptului că medicamentul are afinitate pentru receptorii m. În 70 de țări, 200-300 persoane cu dependență au fost identificate ca fiind 20 de milioane de pacienți cărora le-a fost prescris tramadol; 1,0-1,5 cazuri la 100.000 de pacienți care au primit medicamentul. În Statele Unite, în populație există "non-tratamentul durerii", adică ca și în alte țări, un număr mare de pacienți declară că durerea lor nu este suficient de redusă. În același timp, printre medici practicieni, există o reticență în a prescrie analgezice care trebuie luate în considerare datorită rapoartelor complexe și fricii de dezvoltare a dependenței. În această situație, un analgezic eficient cu un efect opioid slab și un risc scăzut de dezvoltare a dependenței ar putea fi foarte util. În același timp, recunoașterea statutului de tramadolului neuchetnogo sa convenit crearea unui program special de contabilitate și de verificare a incidenței dependenței de droguri de screening comitet independent, care a fost de a identifica toate cazurile de abuz de acest drog. Programul de cercetare post-marketing a constat în colectarea sistematică și cercetarea științifică a cazurilor suspectate de apariția dependenței de droguri la populațiile cu risc crescut de dezvoltare a acestora. O căutare activă a unor astfel de cazuri a fost efectuată printr-un program informatic special prin intermediul medicilor care lucrează cu pacienți cu dependență de droguri și prin colectarea de cazuri spontane de dezvoltare a dependenței de droguri prin intermediul sistemului FDA MedWatch. În același timp, s-au elaborat metode pentru înregistrarea numărului de pacienți care au primit medicamentul. Gradul de dezvoltare a dependenței a fost determinat lunar prin calcularea raportului raportului risc-beneficiu, adică dependență de 100 000 de pacienți care au primit medicamentul. Rezultatele obținute după 3 ani de urmărire a medicamentului după introducerea acestuia pe piață indică faptul că gradul de dezvoltare a dependenței de droguri a fost scăzut. In perioada de intalniri medici cu droguri în primele 18 luni, incidența de dependență a fost cea mai mare și a atins un maxim - aproximativ 2 cazuri la 100 000 de pacienți care au primit medicamentul, dar în următorii 2 ani, a existat o reducere semnificativă a ratei de dependență, ajungând la indicele de mai puțin de 1 caz la 100 000 de pacienți în ultimele 18 luni. Numărul copleșitor de cazuri de dezvoltare a dependenței de droguri (97%) a fost detectat în rândul persoanelor care au avut o istorie de dependență de droguri de alte substanțe. Rezultatele obținute indică faptul că decizia de a nu introduce clorhidratul de tramadol în lista medicamentelor contabile din SUA a fost legitimă și că programul de cercetare post-marketing stabilit a detectat în mod eficient cazuri de dezvoltare a dependenței. Analizând experiența utilizării tramadolului în SUA, este posibil să se determine o astfel de contraindicație pentru scopul său, ca dependență de droguri în anamneză. Cu prudență deosebită trebuie să numească un medicament în grupurile de risc pentru dependența de droguri, tratamentul trebuie efectuat pentru o perioadă scurtă de timp sub supraveghere medicală constantă.

Fiind un agent puternic cu activitate opioidă, medicamentul necesită o atitudine responsabilă din partea medicului în tratamentul durerii non-oncologice. În același timp, medicamentul examinat extinde arsenalul anestezic în tratamentul sindroamelor moderate și severe de durere cronică în bolile sistemului musculoscheletic. Folosit sub mărturie strictă, poate reduce suferința pacientului și îi poate oferi o calitate decentă a vieții.

Utilizarea clorhidratului de tramadol într-o practică clinică largă (revizuirea literaturii)

Acțiune farmacologică - activează receptorii de opioide (miu, delta și kappa) pe membrane de pre- și postsinaptice sisteme aferenții nociceptive in creier si tractul gastrointestinal; promovează descoperirea canalelor de potasiu și calciu, provoacă hiperpolarizarea membranelor și inhibă conducerea unui impuls nervos. Incetineste distrugerea catecolaminelor si isi stabilizeaza continutul in sistemul nervos central. Efectul analgezic se datorează scăderii activității nociceptive și creșterii sistemelor antinociceptive ale organismului.

Primele publicații despre utilizarea tramadolului în clinică datează de la începutul anilor 1980, adică, utilizarea sa medicală are o istorie de 20 de ani.

agoniști opioizi m (miu) receptori și includ substanță medicamente analgezice capacități diferite, incluzând analgezice convenționale puternice opioide - morfină, fentanil, piritramide și mai puțin puternic - promedol, prosidol, tramadol, codeina. Acest grup de opiacee are astfel de proprietăți secundare asociate cu structuri stem depresie si centre medulla, cum ar fi sedarea (mai puțin euforie), slăbiciune, depresie reflexului de tuse, in doze mari - depresie respiratorie (bradipnee, apnee) și circulația (hipotensiune, bradicardie). Alături de aceste efecte inhibitoare ale agoniștilor opioizi au un efect de activare asupra centrului cu posibila dezvoltare a greață și vărsături vărsături, precum și a musculaturii netede a organelor tubulare, care pot duce la încălcarea ultimului motorului (constipație, retenție urinară și tendința de bilă la bronhospasm). Toate aceste reacții adverse grave sunt mai pronunțate în analgezice opioide cei mai puternici (fentanil, morfina) și mai puțin probabil să se producă în medicamente analgezice mai puțin cu potențial [16].

Toți agoniști opioizi, cu excepția tramadol, au o capacitate specifică de a provoca dependență - fizică și mentală, astfel încât acestea au inclus Convenția internațională pentru medicamentele din categoria de stupefiante, sub controlul [47], iar acestea sunt supuse unor reguli speciale pentru numirea, descărcarea de gestiune, contorizare, depozitare, transport, de raportare, anumite ordine ale Ministerului respectiv RF Sănătății [4].

Tramadol (Tramal) Este un agonist de opiacee, în picioare singur în rândul tuturor reprezentanților opioidelor din această clasă, în primul rând pentru că, spre deosebire de ei, nu aparține drogurilor narcotice. Tramadolul este considerat un agent potent și este prescris pe o bază de prescripție pentru substanțe potetice [4,17,2]. Acest lucru este confirmat de experiența clinică extinsă a utilizării sale în întreaga lume și de studiile științifice speciale asupra potențialului său narcotic [31,40,42].

Mecanismul acțiunii analgezice a tramadolului nu este complet identic cu mecanismul de acțiune al altor agoniști opioizi. În contrast, tramadolul are un mecanism dublu de acțiune [33].

Datorită efectelor slabe opioide și secundare non-opioide, tramadolul aparține analgezicelor cu rezistență medie. Natura neobișnuită a mecanismului dublu de acțiune al tramadolului se datorează faptului că unele dintre moleculele sale activează receptorii analgetici m-opioizi.

În acest caz, afinitatea tramadol pentru acești receptori în 6000 de ori mai slabă decât cea a morfinei, deci narcogens potențial al acestui preparat este minimă. A doua parte a moleculelor de tramadol activează simultan sistem analgezic nonopioid - inhibă recaptarea serotoninei sau noradrenalinei în sinapse nervoase. Datorită activării non-opioide noradrenergici și serotoninergici sisteme tramadol inhibă transmiterea impulsurilor dureroase la nivelul coloanei vertebrale. Efectul fiecărui mecanism de acțiune este destul de slab, dar, în general, nu este pur și simplu o însumare și câștig multiplu acțiune generală anestezic. Sinergia celor două mecanisme de acțiune ale tramadolului determină eficiența sa ridicată. Low material de afinitate tramadol pentru receptorii opioizi explică faptul că dozele recomandate de tramadol cauze depresie respiratorie și dismotilitatea circulator al tractului gastro-intestinal (constipatie) si ale tractului urinar, utilizarea pe termen lung nu a condus la dezvoltarea de dependenta de droguri.

Studiile experimentale și clinice au demonstrat că capacitatea de a induce dependența mentală și fizică a tramadolului este practic absentă. In practica, medicii europeni care au folosit acest medicament de la sfârșitul anilor '70 ai secolului XX, abuzul de tramadol este foarte rar. Astfel, în timpul primei perioade de 14 ani a numărului său de aplicare a rapoartelor de abuz de tramadol (calculat la un milion de doze condiționate când evacuate) a fost de 0,23, 40 și 30 de ori mai mic decât cu fosfat de codeină și dihidrocodeină în doze echivalente.

Rezultatele obținute timp de 3 ani de studiu al medicamentului după introducerea acestuia pe piața americană (Cicero et al., 1999) indică faptul că gradul de dezvoltare a dependenței de droguri a fost scăzut. Intre medici de datare cu medicament în timpul primelor 18 luni, incidența de dependență a fost cea mai mare și a atins un maxim - aproximativ 2 cazuri la 100.000 de pacienți care au primit de droguri, cu toate acestea, o scădere semnificativă a incidenței de dependență a fost observată în următorii 2 ani (p = 0,011), atingând indicatorul mai puțin de 1 caz la 100.000 de pacienți în ultimele 18 luni. Numărul copleșitor de cazuri de dezvoltare a dependenței de droguri (97%) a fost detectat în rândul persoanelor care au avut o istorie de dependență de droguri de alte substanțe. Analizând experiența utilizării Tramal în Statele Unite, puteți determina o astfel de contraindicație pentru scopul său, ca dependență de droguri în anamneză. Cu prudență deosebită trebuie să numească un medicament în grupurile de risc pentru dependența de droguri, tratamentul trebuie efectuat pentru o perioadă scurtă de timp sub supraveghere medicală constantă.

Activitatea analgezică este de 0,05-0,09 activitate morfină (conform unor surse, este de 5 ori mai mică decât morfina și de 2 ori mai mare decât activitatea codeinei); cu privire la eficacitatea a 50 mg de tramadol sunt echivalente cu 1000 mg de metamizol [21,19]. În acest fel, Domeniu de aplicare Tramala - durere moderată de intensitate.

Cel mai important criteriu pentru siguranța oricărui opioid este severitatea scăzută a efectului său central de depresie asupra respirației și circulației. Numeroase studii au descoperit nici o depresie respiratorie semnificativă la pacienții postoperator sub influența tramadol în intervalul de doze terapeutice de 0,5 până la 2 mg per 1 kg de greutate corporală, chiar în bolus intravenos, în timp ce morfina într-o doză terapeutică de 0,14 mg / kg a fost semnificativ statistic și reduce semnificativ rata respiratorie și crește stresul de CO2 în aerul expirat [33]. În dozele recomandate, medicamentul nu cauzează deprimare respiratorie, însă nu se poate exclude posibilitatea ca aceste doze să fie depășite. Efectul opresiv asupra circulației tramadolului nu este. Dimpotrivă, cu administrare intravenoasă de 0,75-1,5 mg / kg, poate crește tensiunea arterială sistolică și diastolică cu 10-15 mm Hg.

Biotransformarea se efectuează în ficat prin demetilare și conjugare cu formarea a 11 metaboliți (dintre care 1 este activă). Se elimină în principal prin rinichi (90%) și intestin (aproximativ 10%). Dacă există o încălcare a ficatului și a rinichilor (creatinină CI mai mică de 80 ml / min), eliminarea este încetinită.

Timpul de înjumătățire prin administrare orală sau intravenoasă este de 5-6 ore, poate crește la pacienții cu insuficiență hepatică, funcția renală. [37].

Tramal, al patrulea cel mai frecvent prescris analgezic din lume, este utilizat pentru a trata atât durerea oncologică, cât și cea non-cancer în 70 de țări (figura 1).

Fig. 1. Utilizarea Tramal în practica zilnică (conform LP Ananieva, 2003 [3])

Tramadolul are caracteristici farmacocinetice benefice. Disponibilitatea sa absolută cu injecție intramusculară se apropie de 100%, cu rectal - 78%, cu orală - 68% (cu o creștere ulterioară cu continuarea terapiei). Acești indicatori sunt semnificativ mai mari decât morfina și petidina. Concentrația maximă a medicamentului în plasmă la admitere per os este realizată în 1.6-2 ore.

Conectarea cu proteinele plasmatice - 20%. Medicamentul pătrunde în bariera hemato-encefalică și în alte bariere histohematetice.

contraindicații la utilizarea tramadolului sunt:

- hipersensibilitate la clorhidrat de tramadol sau opiacee;

- otrăvire acută cu alcool, somnifere, analgezice sau medicamente psihotrope (adică medicamente care acționează asupra sistemului nervos);

- utilizarea simultană a inhibitorilor de MAO și o perioadă de două săptămâni după anularea acestora;

- perioada de sarcină și lactație (aplicarea este posibilă numai o singură dată pentru indicații de viață);

- sindromul de retragere a medicamentului;

- Vârsta copiilor până la 14 ani.

descris efecte secundare tramadolul includ: amețeli, cefalee, greață, vărsături, constipație. Influența asupra sistemului cardiovascular (tahicardie, hipotensiune și colaps ortostatic) este rar observată.

Pot apărea complicații din tractul gastro-intestinal (de exemplu durere abdominală, senzație de plinătate a stomacului), reacții cutanate (prurit, erupție cutanată, urticarie).

În cazuri foarte rare, se dezvoltă slăbiciune motorie, modificări ale apetitului, vedere încețoșată, urinare deteriorată. Foarte rar există diferite efecte secundare din sfera mentală, care variază individual în intensitate și manifestare (în funcție de natura pacientului și de durata terapiei). Aceasta include o schimbare a dispoziției (adesea o îmbunătățire, mai puțin o disforie), o schimbare a activității (adesea suprimarea, rareori o creștere) și percepția afectată (reacții comportamentale, perturbări ale senzațiilor). Există foarte puține șanse de reacții alergice (bronhospasm, angioedem) și manifestări anafilactice.

Foarte rar se dezvoltă crampe epileptiformă. Acestea sunt posibile în principal după administrarea de doze mari de tramadol sau cu administrarea simultană de medicamente care pot reduce potențialul convulsiv (antidepresive sau antipsihotice). Tensiunea arterială crescută și bradicardia se manifestă în cazuri foarte rare.

Nu este exclusă posibilitatea agravării condițiilor astmatice. Uneori se observă o depresie respiratorie, de obicei în cazul unui exces semnificativ de doze recomandate sau în combinație cu alte depresoare centrale.

Administrarea cronică extrem de rar de doze mari de tramadol poate dezvolta reacții de dependență și sevraj: agitație, neliniște, nervozitate, insomnie, hiperkinezie, tremor și tulburări gastro-intestinale. Într-o serie de cazuri, există o creștere a valorilor enzimelor hepatice atunci când se administrează tramadol.

simptome supradozaj: comă; crize epileptice; crampe; vărsături; colapsul cardiovascular; scăderea tensiunii arteriale; tahicardie; îngustarea sau dilatarea elevilor; dificultăți de respirație (până la oprire).

Tramadolul este un agonist de opiacee. În acest sens, efectele asemănătoare opioidului pot fi oprite cu ajutorul antagoniștilor morfinei (de exemplu, naloxonă). Convulsiile care apar la doze toxice pot fi eliminate cu medicamente din grupul de benzodiazepine (diazepam).

Interacțiunea cu alte medicamente

Tramadol nu trebuie administrat pacienților care iau inhibitori MAO sau care iau aceste medicamente în mai puțin de 14 zile.

Cand tratamentul medicamentos in asociere cu alte medicamente, care au, de asemenea, efecte asupra sistemului nervos central (de exemplu, hipnotice sau anxiolitice), precum și de alcool efectele secundare caracteristice ale tramadolului poate fi mai pronunțată.

Administrarea concomitentă sau anterioară a carbamazepinei (un inductor al enzimei) poate reduce efectul analgezic sau poate scurta durata tramadolului.

Nu se recomandă combinarea tramadolului cu analgezice ale grupului agonist / antagonist (buprenorfină, nalbufină, pentazocină), t. Efectul analgezic al unui agonist pur poate scădea teoretic.

Tramadolul poate induce convulsii și creșterea potențialului convulsivante inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, medicamente antipsihotice și alți agenți care reduc pragul convulsivant.

Dozajul este selectat individual, luând în considerare intensitatea durerii. Doza zilnică maximă a tuturor formelor de medicament nu trebuie să depășească 400 mg. O conveniență separată este prezența unui număr mare de forme de dozare (Tabelul 1).

Intervalul dintre doze este de 4-6 ore. Dacă există o încălcare a rinichiului sau a ficatului, trebuie să alegeți individual doza.

Se demonstrează că la pacienții vârstnici cu vârsta sub 75 de ani farmacocinetica tramadolului nu se modifică în comparație cu vârsta tânără. La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, concentrația de tramadol din sânge este crescută cu 17% [41], deci se recomandă să nu se depășească doza zilnică de 300 mg pentru pacienții vârstnici [46].

În mod obișnuit, tramadolul se utilizează în doze de 100-200 mg pe 70 kg greutate corporală, ceea ce asigură o concentrație analgezică de 100 ng / ml și mai mult în sânge (Lintz W. și colab., 1986). În contextul consumului de droguri, se observă stabilitatea parametrilor de circulație a sângelui.

Utilizarea clinică a clorhidratului de tramadol

Medicamentul a fost folosit în clinică de peste 20 de ani. În acest timp, au fost perfecționate indicațiile privind utilizarea, proprietățile analgezice și cele laterale, metodele optime și metodele de aplicare. Tramadol și-a găsit locul în reumatologie, oncologie, traumatologie, chirurgie, neurologie, cardiologie etc.

Sindroamele dureroase asociate leziunilor musculo-scheletice sunt un motiv foarte frecvent pentru pacienți de a consulta un medic [28].

În centrul majorității bolilor reumatice se află inflamația cronică imună, care este sistemică, progresivă, auto-susținută. Bolile reumatice se caracterizează prin perioade de exacerbare și stabilizare a afecțiunii. În acest caz, durerea poate fi de natura unui atac acut (gută, artrită cu febră reumatică), dar mai des este cronică și necesită terapie continuă pe mai multe luni sau pe mai mulți ani [3; 26].

Cel mai adesea, paracetamolul și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt prescrise cu analgezice. Și cu atât mai puțin succesul unei astfel de terapii, dozele zilnice mai mari sunt prescrise pacienților. Faptul că tratamentul non-selective ( „clasic“) AINS, cum ar fi diclofenac, piroxicam, ibuprofen, etc, este asociat cu dezvoltarea reacțiilor adverse la nivelul tractului gastrointestinal, sistemul hepatobiliar, sistemul cardiovascular, rinichi, în special la vârstnici, în ultimii ani este bine acoperită în literatură [48]. Arată o creștere dependentă de doză a incidenței complicațiilor AINS și cel mai rău de tolerabilitatea lor la pacienții care suferă de boli ale articulațiilor (Wolfe F și colab., 2000). Mai mult, atunci când se utilizează AINS observat interacțiuni nedorite cu un număr de medicamente (anticoagulante, antiepilepticele, antihipertensivele, diuretice) sunt adesea folosite în tratamentul bolilor concomitente. recent obținute date privind creșterea semnificativă a riscului de leziuni mucoase ale tractului gastrointestinal (formarea ulcerului) folosind acetaminofen la doze zilnice mai mari de 2 g, iar combinația de primirea unor astfel de doze de acetaminofen cu AINS [35].

În cazurile de geneza inflamatorie a durerii în numirea articulațiilor sau țesuturilor periarticulare de AINS este justificată, iar alegerea medicamentului depinde de riscul de a dezvolta complicații din tractul gastrointestinal sau sistemului cardiovascular. În absența semnelor de inflamație la nivelul articulațiilor, tratamentul cu medicamente analgezice se află în prim plan. Cea mai mare parte au nevoie de droguri doua grupuri de pacienți - pacienți cu osteoartrită (tip „mecanic“ de durere la nivelul articulațiilor) și la pacienții cu sindrom de fibromialgie.

Studiul clorhidratului de tramadol a fost efectuat cu diferite boli reumatice [3, 26].

osteoartrită se pot dezvolta pe fond de endocrinopatii, defecte genetice sau ca rezultat al bolilor inflamatorii ale articulatiilor. Tramadolul ușurează durerea severă și moderată în tratamentul osteoartritei articulațiilor mari în aceeași măsură ca și diclofenacul sau meloxicamul, fără efecte secundare asociate cu AINS. Schnitzer și colab. [45] au arătat că medicamentul este eficient împotriva durerii, în plus, combinat Utilizarea tramadolului cu naproxen a redus doza acestuia din urmă. Tramadolul este utilizat pentru osteoartrita în doze cuprinse între 50 și 200 mg pe zi. Reacții adverse relativ frecvente în cazul utilizării medicamentului (greață, amețeală, constipație și somnolență) poate fi redusă substanțial prin titrare a dozei (în decurs de 3 zile, creșterea dozei la 25 mg) (LI Alekseeva, 2002) [1].

Durerea din spatele inferior Acestea pot fi de diferite geneze, inclusiv spondiloartropatia seronegativa, artrita reumatoida, hiperostoza boala Forestier Sheeyrmana-Mau, osteocondroza, stenoza (lombare) spinal, ocronoza, tuberculoza vertebrala (boala Potts), tumori, sindromul de fibromialgie. Tramadol a fost foarte eficient în durerile de spate inferioare, reducerea fiabilă a sindromului de durere în artrita reumatoidă și în alte boli, precum și unele boli sistemice ale țesutului conjunctiv. De mare interes este posibilitatea de a combina tramadol și AINS în tratamentul durerii în partea inferioară a spatelui (Shostak NA 2002, Chichasova NV, 2003). Cu această combinație sunt incluse trei mecanisme antinociceptive, iar scăderea dozei de AINS reduce incidența gastropatiei.

Sindromul de fibromialgie (SF) este una dintre cele mai frecvente boli reumatologice, caracterizată prin dureri difuze, oboseală a mușchilor scheletici și o scădere a pragului de durere la palpare în locurile caracteristice desemnate ca "puncte dureroase". SF poate să apară atât izolat, cât și să se dezvolte pe fundalul altor boli reumatismale, agravând suferința pacientului. Farmacoterapia sindromului de fibromialgie este îndreptată în principal spre ameliorarea durerii.

Împreună cu analgezicele de acțiune periferică (AINS) și analgezice auxiliare (antidepresive, neuroleptice, relaxante musculare), se utilizează un analgezic al acțiunii centrale a tramadolului [27].

cerere tramadolul în sindromul de fibromialgie a demonstrat eficacitatea acestuia la mai mult de 60% dintre pacienți (Chichasova NV, 1998). În această reducere a durerii, cei mai mulți pacienți cu SF sunt observați la 3-5 zile după începerea tratamentului cu tramadol într-o doză zilnică de 100 mg. Până în luna terapiei continue, nu numai că nivelul durerii și rigidității scade în mod fiabil, ci și somnul, starea psihologică a pacienților se îmbunătățește și crește capacitatea de lucru. În absența unui efect clinic de administrare a medicamentului în doză de 100 mg pe zi, doza de tramadol crește cu 50 mg o dată la 1-2 săptămâni. până la 200-300 mg pe zi, ceea ce permite obținerea efectului la un număr de pacienți.

Cele mai frecvente efecte secundare ale tramadolului (Chichasova NV, 1994) cu fibromialgie sunt amețeli, somnolență, care se dezvoltă, de regulă, în primele zile de admitere. Uneori, la începutul tratamentului, poate să apară greață, fenomen tranzitoriu și, dacă este necesar, poate fi oprită prin numirea metoclopramidului. Pentru a reduce frecvența reacțiilor nedorite, se recomandă începerea tratamentului cu 50-100 mg pe zi, cu o creștere treptată a dozei, dacă este necesar, 50 mg o dată la 2-4 săptămâni până la 150-250 mg pe zi. Depășind doza mai mare de 300 mg pe zi. este inadecvată, deoarece nu dă o creștere clară a efectului și este mai puțin tolerată de către pacienți. Tramal poate fi utilizat pentru o perioadă lungă de timp (6 luni) fără dezvoltarea toleranței, dependenței fizice, mentale, sindromului de întrerupere.

Sunt deosebit de interesante rezultatele obținute cu succes utilizarea combinată a tramadolului și AINS în reumatologie. Această combinație permite nu numai obținerea unui efect analgezic adecvat, cu reacții adverse minime, dar și reducerea dozei de AINS. Adăugarea de tramadol este utilă în caz de ineficiență a analgezicelor periferice. În cazul artritei reumatoide, terapia suplimentară cu tramadol, cu un efect analgezic insuficient al AINS, reduce fiabil indicatorii de sindrom dureros și reduce insuficiența funcțională. Este important ca tramadolul să poată fi combinat cu acetaminofen, AINS tradiționale și inhibitori specifici ai COX-2. Medicamentul nu are efecte secundare caracteristice AINS și poate fi utilizat la pacienții cu gastropatie medicamentoasă, cu ulcer peptic, precum și insuficiență hepatică, cardiacă și renală.

Tramadolul este un medicament relativ sigur, deoarece dozele sale analgezice nu duc la întreruperea funcțiilor vitale. În aproximativ jumătate din cazuri, tramadolul nu dă efecte secundare. În același timp, efectele secundare de severitate variabilă - sedare, amețeli, grețuri și vărsături, scăderea apetitului, uscăciunea gurii, constipația - încurajează adesea pacienții să oprească tratamentul. Conform autorilor diferiți care au utilizat tramadol în reumatologie [1,27,28], anularea apare în 10-25% din cazuri.

Datele disponibile în literatură permit recunoașterea suficientă a tramadolului analgezic convenabil pentru corectarea diferitelor manifestări ale durerii acute și cronice moderată și intensă, nu numai în oncologie, ci și în reumatologie.

Recent, clorhidrat de tramadol alternativă recunoscută pentru tratamentul durerii musculo-scheletice, în special la pacienții cu intensitate moderată până la durere severă, care nu ajuta sau care au contraindicații pentru acetaminofen, AINS sau opioide slabe. Colegiul American de Reumatologie, în septembrie 2000. Noile recomandări pentru tratamentul osteoartritei a genunchiului si soldului articulațiilor au fost realizate, în conformitate cu care, în special, acetaminofen si AINS sunt prescrise pentru usoara pana la moderata de durere, și tramadolul poate fi recomandat pentru durere moderată și severă. Tramal doze zilnice de 100-150 mg / zi, oferă un efect analgezic bun cu dureri „mecanice tip“, sunt sigure în ceea ce privește nivelul tractului gastro-intestinal, rareori provoca reacția cu sistemul nervos central (de obicei, apar ca o consecință a intoleranței individuale a medicamentului în primele zile de primire) [32].

Terapia analgezică cu tramadol poate fi utilă la pacienții cu durere moderată sau severă, atunci când terapia antireumatică efectuată are un efect analgezic insuficient, în special:

- o exacerbare a durerii la pacienții tratați cu AINS, la creșterea dozei de acesta din urmă nu este de dorit (gastropatie, ulcer peptic și 12 ulcer duodenal);

- la pacienții cărora li se administrează glucocorticosteroizi, deoarece utilizarea tramadolului nu crește riscul apariției unor afecțiuni gastro-intestinale grave;

- cu complicații ale tratamentului specific - fracturi ale oaselor pe fondul osteoporozei, cu dezvoltarea necrozei aseptice a oaselor;

- cu intensificarea durerii pe fondul dezvoltării manifestărilor sistemice - polineuropatie, vasculită și alte tulburări vasculare, însoțite de durere "ischemică";

- în cazul bolilor asociate (herpes zoster);

- cu intoleranță la AINS;

- pacienții cu care sunt contraindicate AINS;

- cu o nevoie temporară de a întări terapia analgezică, de exemplu, în selecția sau retragerea terapiei de bază.

În acest fel, principiul principal al utilizării clorhidratului de tramadol în reumatologie - conectarea acestuia ca un mijloc suplimentar de îmbunătățire a eficacității anesteziei și a siguranței terapiei antireumatice.

Una dintre cele mai dificile probleme neurologice rămâne durere neuropata. Cele mai frecvente tipuri de dureri neuropatice sunt polineuropatia diabetică, nevralgia postherpetică, sindromul durerii regionale complexe și durerea centrală post-accident vascular cerebral [15].

Tratamentul sindromului durerii neuropatice implică impactul asupra factorilor etiologici care sunt cauza bolii, însoțită de dezvoltarea durerii și tratamentul sindromului durerii în sine. Pentru a opri durerea, se folosesc analgezice locale; Adjuvanți și analgezice din grupul de opiacee.

Problema prescrierii opiaceelor ​​cu dureri neuropatice până în ziua de azi rămâne destul de discutabilă. La unii pacienți cu durere neuropatică, utilizarea opiaceelor ​​poate oferi un raport optim între activitatea analgezică și efectele secundare ale terapiei. De exemplu, opioidele pot fi, în unele cazuri, mai preferabile și mai tolerabile pentru pacienții vârstnici decât multe alte analgezice adjuvante, cum ar fi antidepresivele triciclice și mulți anticonvulsivante. Cu toate acestea, în prezent, opiaceele nu pot fi considerate medicamente alese în tratamentul durerii neuropatice. Tramadolul este singurul medicament din acest grup este recomandat pentru multe sindroame dureroase cronice [36].

Tramadol este, de asemenea, utilizat cu succes pentru tratamentul durerilor de cap tensiune [43].

Durerea este una dintre cele mai groaznice suferințe care persecută un pacient oncologic. Aproximativ 3,5 milioane de pacienți suferă zilnic dureri de intensitate variabilă în Federația Rusă, numărul acestora fiind mai mare de 300 000 de persoane [5].

Conform diverselor date, aproximativ 40% dintre pacienții cu stadii intermediare ale procesului și 60-87% cu generalizare a bolii prezintă dureri variind de la moderat la sever.

În ultimele săptămâni și luni de viață, pacienții cu stadiul IV petrec într-o stare de disconfort extrem, astfel încât, în prezența unui prognostic minimal favorabil, este necesar să se ofere acestei categorii de pacienți condițiile cele mai satisfăcătoare de viață [12].

Durerea de natură poate fi clasificată ca fiind acută sau cronică. Durata durerii acute este mai mică de 3 luni, cronică - mai mult de 3 luni, ceea ce determină o diferență în abordarea pacientului și a tacticii terapeutice.

Farmacoterapia unui sindrom de durere cronică crescândă este inițiată cu analgezice non-narcotice și, dacă este necesar, mai întâi la slab și apoi la opiacee puternice în conformitate cu schema recomandată de Comitetul de experți al OMS din 1988:

Schema de management al durerii (OMS)

Durerea este ușoară / moderată - analgezice non-narcotice.

Durere de intensitate medie - opiacee slab.

Durere intensă - opiacee severe.

Durere dureroasă - metode invazive de anestezie

Este cunoscut acest lucru utilizarea schemei OMS în 3 pași permite obținerea unei analgeze satisfăcătoare la 90% dintre pacienți (Enting R. H. și colab., 2001).

Pentru a obține o anestezie adecvată cu utilizarea unor doze optime de medicamente, mai multe principiile de bază ale tratamentului durerii cronice la pacienții oncologi incurabili [5, 22]:

- doza de analgezic trebuie selectată individual, în funcție de intensitatea și natura sindromului de durere, urmărind eliminarea sau ameliorarea semnificativă a durerii;

- prescrieți analgezice strict "de ora" și nu "la cerere", introducând următoarea doză de medicament înainte de încheierea tratamentului anterior pentru a preveni apariția durerii;

- Analgezicele se aplică "ascendent", adică de la doza maximă de opiu slab până la doza minimă de opiaceu puternic;

- de preferință utilizarea medicamentelor în interior, utilizarea de comprimate sublinguale și de obraz, picături, supozitoare, plasture (fentanil);

- trebuie evitate efectele secundare ale analgezicelor și, în caz de apariție a acestora, trebuie să se asigure un tratament adecvat.

Tramadolul este adesea folosit [19] pentru a trata atât sindromul de durere acută (postoperator - p / o BS), cât și cronic (CBC) la pacienții cu cancer.

Tramal este recomandat pentru prescrierea pentru hemoragie cerebrală moderată necomplicată somatice (tumora daune sau metastazelor sale, oasele scheletului, țesuturilor moi, mușchi, piele, ganglionii limfatici externe) sau visceral (implicarea organelor interne și / sau membrane - pleura, peritoneu, ganglioni limfatici interni) de tip.

Tramadolul se adaugă la terapia antiinflamatoare nesteroidială antiinflamatorie atunci când devine ineficient. Prezența diferitelor forme de dozare face posibilă alegerea celei optime pentru un anumit pacient. In cele mai multe cazuri, formele aplicabile uzuale orală (capsule, tablete cu efect retard), iar dacă acest lucru nu este posibil (pacienți disfagie cu cancer al esofagului, stomacului) poate fi utilizată în altă cale non-invaziva de administrare - rectal. În formă de injectare a tramadolului cu tratamentul pe termen lung al CHD nu este de obicei utilizat din cauza invazivității.

Selectarea dozei optime începe cu un minim de o doză unică de 50 mg (1 capsulă) pentru a evalua atât efectul analgezic și tolerabilitate. Cu analgezie bună și tolerabilitate rămâne o doză unică administrată de 3-4 ori pe zi (luând în considerare durata de analgezie). Dacă insuficiența anesteziei după 40-60 de minute este insuficientă. ar trebui să ia oa doua doză similară și să evalueze efectul acesteia. Acest lucru este mult mai convenabil (Dacă după prima 1 oră va fi anestezie suficient realizat, tratamentul este efectuat doze unice de 100 mg până la 4 ori pe zi (capsule sau supozitoare), dar este mai de dorit să se recomande pacientului care primesc tablete retard prelungit de 150-200 mg de 2 ori pe zi doza dimineața după un vis, a doua - seara înainte de un vis). Alte analgezice non-opioide sunt prescrise conform schemei proprii.

Un studiu clinic al tramadolului la pacienții cu cancer cu CBC [20,21,22] a arătat că la durerea inițială moderată, medicamentul provoacă întotdeauna eliminarea acestuia.

Combinația dintre tramadol și analgezice non-narcotice poate fi eficientă pentru o perioadă mai mult sau mai puțin prelungită, în funcție de evoluția procesului oncologic. O astfel de terapie (atâta timp cât aceasta este eficientă) este mai accesibilă pentru pacienți decât tratamentul medicamentos, având în vedere sistemul încă neexploatat de furnizare completă a analgezicelor narcotice la pacienții cu cancer din țara noastră [20,22].

Tratamentul cu tramadol este de obicei bine tolerat de către pacienți. Când atingeți analgezia, calitatea vieții se îmbunătățește - somnul de noapte, starea de spirit, activitatea fizică.

Conform diverselor date [6,14,22], efectele secundare ale tramadolului la pacienții cu cancer observate la aproximativ jumătate din cazuri și apar cel mai frecvent somnolență tranzitorie, rar - greață (rar vărsături), gură uscată.

Printre alte sindroame acute de durere (articulare, radiculară, ischemic, spastice și colab.), Postoperator durere ocupă un loc special ca asociat cu leziuni tisulare acute si corpurile pacient de severitate diferite, însoțite de o tulburare a funcției lor.

Majoritatea intervențiilor chirurgicale în diferite domenii ale chirurgiei sunt operații de traume moderate. Acestea sunt operațiuni utilizate pe scară largă, cum ar fi colecistectomia, apendicectomie, repararea hernie, mastectomie radicala, tiroidectomie, amputarea de col uterin transvaginala, unele intervenții vasculare, și altele. În comparație cu intracavitară radical aceste operațiuni mai puțin traumatice, dar pot fi însoțite de durere post-operatorie semnificative.

medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (ketoprofen, ketorolac) poate realiza un confort nedureroasa a unui număr mare de pacienți [9], dar acțiunile lor nu sunt întotdeauna suficient pentru a necesita conexiune de circuit de terapie cu opioide. Cu toate acestea, opioide convenționale (morfină, promedol și colab.) Pacientul puțin după astfel de operații sunt adecvate ca utilizarea lor, în special în perioada timpurie după anestezie generală, este dezvoltarea periculoasă depresia respiratorie centrală și necesită monitorizarea pacienților într-o unitate de terapie intensivă. Între timp, în funcție de starea lor, pacienții după astfel de operații nu trebuie să fie admiși la unitatea de terapie intensivă, dar au nevoie de o anestezie bună și sigură. In plus, unii pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală mai puțin invazive, cum ar fi varice ale membrelor inferioare, nu pot primi AINS din cauza intoleranței individuale sau din cauza patologiei gastrointestinale [10]. AINS pot provoca gastropatie, ulcerații ale mucoasei gastrice, hipocoagulare (datorită scăderii agregării plachetare), reacții alergice.

În aceste cazuri, utilizarea tramadolului poate rezolva problema analgeziei postoperatorii, fără a expune pacienții la riscuri inutile (Tabelul 2).

Principala tendință de cercetare clinică în ultimii ani în domeniul analgeziei postoperatorii - utilizarea principiului multimodalității de protecție împotriva durerii cu accent pe protecția preventivă (înainte de rănire și durere).

Rezultatele cele mai favorabile cu combinația de tramadol cu ​​analgezice de acțiune periferică de la un număr de AINS sau metamizol. Este de preferat să se utilizeze unul dintre AINS conform cu analgeziei preemptive concept, adică cu prima doză și înaintea terapiei continuarea funcționării cu acest medicament după o intervenție chirurgicală, în asociere cu tramadol [23,8,10].

analgezie postoperatorie programată sprijinit folosind una dintre AINS în doza zilnică recomandată în asociere cu tramadol realizând în același timp buna analgezie cu starea activă a pacienții operați fără simptome adverse severe caracteristice ale morfinei și promedol (somnolență, letargie, hipoventilație). Metoda analgezia postoperatorie pe baza tramadol, în combinație cu o eficacitate analgezic cu acțiune periferică, siguranta, anestezie pacientului permite o secție generală, fără o supraveghere specială intensivă.

Dintre efectele secundare ale tramadol când sunt administrate pentru ameliorarea durerii postoperatorii pot să apară greață, amețeli, uscăciunea gurii, cu toate acestea, aceste reacții sunt de lungă durată și, în general, nu necesită întreruperea [25,7].

Principiul general al analgeziei postoperatorii este utilizarea unei abordări integrate (utilizarea analgezicelor care acționează la toate nivelurile de dezvoltare a reacției la durere). Datorită sinergiei sau potențării reciproce, eficacitatea maximă a analgeziei poate fi realizată fără a compromite siguranța, fără a utiliza doze mai mari de analgezice, în care efectele secundare sunt maximizate. Protecția continuă multi-componentă a pacientului împotriva durerii poate reduce riscul de complicații postoperatorii, asigură stabilitatea homeostaziei pacientului.

În primul rând, atunci când se elaborează un plan de analgezie postoperatorie, trebuie să se respecte o serie de principii generale:

- terapia trebuie să fie etiopatogenetică (cu natura spastică a durerii, este suficient să se prescrie un antispasmodic și nu un analgezic);

- Reacția prescrisă trebuie să fie adecvată intensității durerii și să fie sigură pentru pacient, Nu provoca efecte secundare semnificative (depresie respiratorie, scăderea tensiunii arteriale, tulburări de ritm);

- Durata utilizării medicamentelor narcotice și a dozei acestora trebuie stabilite individual în funcție de tipul, cauzele și natura sindromului de durere;

- Nu trebuie utilizată monoterapia cu medicamente; analgezicul analgezic în scopul creșterii eficacității trebuie combinat cu medicamente non-narcotice și agenți simptomatici adjuvanți din diverse sortimente [24].

În plus față de utilizarea tramadolului ca analgezic, acesta a fost folosit din 1989 pentru a opri tremurul muscular în perioadele postnarcotice și postoperatorii apropiate (Lebedeva RN, 1989).

Datorită faptului că combinația de administrare a analgezicelor opioide cu analgezice periferice (acetaminofen, ketorolac, diclofenac) și-a demonstrat o mare eficacitate; permițând reducerea dozelor fiecăruia dintre medicamentele injectate, sunt create și aplicate preparate combinate, inclusiv substanțe cu mecanisme diferite de acțiune.

Aceste medicamente combinate au avantajele medicamentelor antiinflamatorii și analgezice, combinarea cărora duce la o ameliorare reciprocă a efectului lor farmacologic. Mai recent, o combinație de acetaminofen cu tramadol, Zaldiar (44), a fost testată cu succes în străinătate, combinând caracteristicile farmacocineticii acestora.

Un comprimat Zaldiar conține 37,5 mg tramadol și 325 mg acetaminofen. Ca urmare a utilizării acestei combinații, efectul analgezic se dezvoltă în mai puțin de 20 de minute și durează mai mult de 5 ore [38].

Acesta a fost realizat un patru saptamani, multicentric, studiu comparativ al utilizării unei combinații de tramadol / acetaminofen (Zaldiar) si codeina / acetaminofen la pacientii cu durere cronica spate si dureri cauzate de osteoartrita. Zaldiar a demonstrat un profil mai favorabil tolerabilitatea comparativ cu asocierea codeinei / acetaminofen (efecte mai puțin frecvent observate adverse cum ar fi constipație și somnolență) [39].

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 5%) la aplicarea Zaldiar includ greață, amețeli, somnolență, vărsături.

Meta-analiza a șapte dublu-orb, randomizat, placebo - studii controlate, în care tramadolul obținut în combinație cu acetaminofen, a aratat o eficacitate mai mare a combinației în comparație cu componentele individuale [34] la 1763 pacienți cu moderată până la durerea postoperatorie severa.

23 luni studiu deschis (Alwine L.H., 2000) au arătat nici un efect cauzat de efectele secundare ale prostaglandinelor asupra tractului gastro-intestinal și rinichi, nici un efect asupra agregării plachetare și un grad scăzut de interacțiuni medicamentoase.

Tramadol (Tramal) ocupă un loc special în rândul tuturor analgezicelor opioide, determinată de originalitatea mecanismului de acțiune centrală și farmacologie clinică. Aceasta diferă de analgezicele tradiționale narcotice ale seriei de morfină cu efect analgezic mai puțin pronunțat, dar în același timp și cu efecte secundare mai puțin pronunțate. În dozele analgezice, acesta este lipsit de principalele proprietăți periculoase ale morfinei și analogilor acesteia - un efect depresiv asupra funcțiilor vitale și capacitatea de a induce dependența de opioide. Prin urmare, este mai sigur decât alte opiacee și nu este considerat un narcotic, ci ca un remediu puternic. Tramadolul are avantaje față de potența analgezică analoagă tradițională cu opioide - codeină, care aparține unui număr de medicamente și care nu are atât de multe forme non-invazive și injective.

Toate aceste caracteristici permit tramadol folosit pe scară largă și cu succes pentru tratamentul durerii acute si cronice de intensitate moderată, în diferite domenii ale medicinii, inclusiv chirurgie, oncologie, neurologie si reumatologie, în cazul în care rolul său este deosebit de mare.

Fiind un agent puternic cu activitate opioidă, medicamentul necesită o atitudine responsabilă din partea medicului în tratamentul durerii non-oncologice. În același timp, medicamentul în cauză se extinde agenți analgezici arsenal în tratamentul durerii postoperatorii moderate, moderate până la severe dureri cronice, în boli ale sistemului musculo-scheletice. Utilizat conform indicațiilor stricte, poate reduce suferința pacientului și poate asigura o îmbunătățire a calității vieții.

1. Alekseeva L.I. Tratamentul medicamentos al osteoartritei / cancerului de sân, Vol. 10 Nr. 22, 2002;

2. Ananieva L.P. Un analgezic al acțiunii centrale a clorhidratului de tramadol (Tramal) / Newsletter, Moscova 2003;

3. Ananieva L.P. Utilizarea clorhidratului de tramadol în durerea non-oncologică / cancerul mamar, Vol. 01, No. 23, 2003;

4. Babayan EA, Gayevsky AV, Bardin EV Aspecte juridice ale traficului de substanțe stupefiante, psihotrope, potetice, otrăvitoare și precursori. M. MCFER, 2000, 438 de pagini;

5. Bryuzgin V.V. Tratamentul durerii cronice la pacienții cu cancer / Materiale ale conferinței de cancer rusesc IV din 21-23 noiembrie 2000;

6. Buniatyan AA, Trekova NA, Osipova NA, Manukyan LM, Folomeev M. Yu, Analgezic Tramal în tratamentul durerii acute și cronice în 2000 ambulatorii.

7. Burov N.E. Analgezia perioadei postoperatorii. / BC, voi 11, nr. 21, 2003;

8. Gelfand BR, Grinenko TF, Kirienko PA Pregătirea preoperatorie, anestezia și terapia intensivă / în carte. "Linii directoare pentru chirurgia de urgență a cavității abdominale". ed. Savelyeva V.S. Triada - X, Moscova. 2004, - 640 pp., C 69-102;

9. Gelfand BR, Kirienko PA, Levanovich DA, Borzenko AG Evaluarea comparativă a eficacității medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene utilizate pentru analgezia postoperatorie. / Buletinul de Terapie Intensivă, 2002, №4, p. 83-88;

10. Gologorgsky VA, Grinenko TF Furnizarea anesteziologică a flebosurgeriei / în carte. Phlebology, ed. Savelieva VS, Moscova, "Medicine", 2001: 664 s, C 164-174;

11. Lebedeva RN, Bondarenko AV, Nikoda VV Experiența utilizării clinice a Tramal la pacienții aflați în perioada postoperatorie timpurie ". Symp. "Experiența clinică a tratamentului durerii cu analgezic TRAMAL", Novosibirsk, 1994, p.4-5;

12. Isakova ME Problema durerii în oncologie. / BC, voi 8, nr. 17, 2000;

13. Kirienko PA, Martynov AN, Gelfand BR Ideologia modernă și metodologia analgeziei postoperatorii / în carte. "50 de prelegeri privind chirurgia" editată de V.S. Savelyeva, "Triad-X", Moscova, 2004 - 752 cu; C 722 - 737;

14. Lebedeva RN, Nikoda V. V. Farmacoterapia durerii acute. M. AIR ART, 1998, p. 7 până la 39;

15. Novikov AV, Yakhno N.N. Durerea neuropata. Mecanisme fiziopatologice și principiile terapiei. / BC, voi 9, nr. 7-8, 2001;

16. Osipova N.A. Tramadol (Tramal) în tratamentul sindromului de durere acută și cronică a durerii / Cancerul de sân, vol. 01, nr. 4, 2003;

17. Osipova NA, Abuzarova GR Tratamentul durerii cronice la pacienții incurabili oncologici la domiciliu. Doctor, 2002, nr. 4, p. 7 până la 9;

18. Osipova NA, Novikova GA, Bereznev VA, Loseva NA Efectul analgezic al tramadolului in durerea cronica la pacientii cu cancer. "Experiența clinică a tratamentului durerii cu analgezice TRAMAL". Novosibirsk, 1994, pp. 8-9;

19. Osipova N.A. Tramadol (Tramal) în tratamentul sindromului de durere acută și cronică a durerii / Cancerul de sân, vol. 01, nr. 4, 2003;

20. Osipova NA, Novikov GA, Prokhorov BM, NA Losev, Socoleni AS, Abuzarova GR Tramal în tratamentul ambulatoriu al durerii cronice la pacienții cu cancer. Noi preparate medicinale, 1997, Issue. 7, p. 3 - 01;

21. Osipova NA, Novikov GA, Prochorov BM Sindromul durerii cronice în oncologie.

22. Osipova NA, Novikov GA Sindroame dureroase în clinica oncologică. În carte. "Prelegeri selectate privind oncologia clinică", Moscova 2000, p. 213-226;.

23. Osipova NA, VABeresnev, VVPetrova Farmacoterapia sistemului multimodal al sindromului de durere postoperatorie / Consilium medicum volume 3, №9. 2001;

24. Osipova NA, Ordine și calendarul prescripției analgezicelor narcotice. / / Orientări metodologice M.2001;

25. Osipova NA, Petrova VV, Vetsheva М.S. Opioide sintetice în oncosurgery. // Manual pentru medici. M.1997;

26. Chichasova NV, Igolkina E.L., Nasonov E.L., Folomeev M.Yu. Utilizarea tramadolului (Tramal) în practica reumatologică. Klin. Farmacologie și terapie, 1999.-N8 (1), P.69-72;

27. Chichasova N.V. Sindromul fibromialgiei: tablou clinic, diagnostic, tratament / Cancerul de sân, vol. 6, nr. 18, 1998;

28. Chichasova NV, Igolkina EV Caracteristici ale tratamentului sindroamelor durerii cronice / cancerului mamar, Vol 11, No. 7, 2003;

29. Chichasova NV, Igolkina EV, Folomeev M.Yu., Repash Ch., Nasonov E.L. "Trammed în tratamentul pacienților cu sindrom de fibromialgie primară" Ter. Archives, 1994, No. 5, pp. 59-61;

30. Alwine LH. Eficacitatea analgezică pe termen lung (2 ani) a comprimatelor tramadol / acetaminofen. Analele bolilor reumatice. Congresul European Anual de Reumatologie 2000; Voi. 59 [Suppl. 1]: p. 136 [POS 301].

31. Barth H., Durra S., Giertz H., Goroll D., Flohe L. Administrarea pe termen lung a analgezicului cu acțiune centrală Tramadol nu a determinat dependența de toleranță. Durere, 1987 b, suppl. 4, Rezumat nr. 439, p. 231.;

32. Breedveld F. «farmacologica abordări pentru managementul durerii în afecțiunile musculo-scheletice :. alegeri și combinație rațională» În: «Durere în bolile osoase musculo: Noi concepte pentru o întrebare veche», Excerpta Medica Asia, Hong Kong, în 1998, P. 7-9;

33. Droguri. Retipăriți, (Focalizarea Tramadol). August 1993, V. 46, No. 2, p. 313 - 340;

34. Edwards J.E., McQuay H.J., Moore R. Meta-analiza individuală a datelor pacientului cu tramadol oral cu doză unică și acetaminofen în durerea postoperatorie acută. / Journal of Pain Symptom Management 2002: 23: 121-130;

35. Garcia-Rodriguez L., Hernander-Diaz S., «Risc de toxicitate gastro-intestinale asociate cu medicamente anti-inflamatorii individuale» Lancet, 2001, 355: 769-772;

36. Galer V. Manualul clinic al durerii neuropatice. Programul de învățământ. Academia Americană de Neurologie 52 Întâlnire anuală. 29 aprilie-6 mai 2000. SUA;

37. Liao S., Hill J. F., Nayak R. K. Farmacocinetica tramadolului după doze unice și multiple pe cale orală la om. Farmaceutice. Research, 1992, 9 Suppl., P. 308, Rezumat Nr. PPDM 8206;

38. Medve R.A., Wang J., Karim R. Tramadol și acetaminofen comprimate pentru dureri dentare / Progresul anesteziei 2001; 48: 79-81;

39. Mullican W.S., Lacy, J.R. Tramadol | tablete combinate de acetaminofen și capsule de codeină pentru tratamentul durerii cronice: un studiu comparativ / Clinical Therapeutics 2001, 23, 1429-1445;

40. Preston, K.L., Jasinski, D.R., Testa, M., Abuz, compararea potențială și farmacologică a tramadolului, morfinei și petidinei. Dependența de droguri și alcool, 1991, 27, p. 7 până la 17;

41 Rauck R.L., Ruoff G., McMillen J. "Compararea tramadolului și acetaminofenului cu codein pentru managementul durerii pe termen lung la pacienții vârstnici" Curr. Ther. Res., 1994, voi. 55: 1417-1431;

42. Richter W., Barth H., Flohe L., Giertz H. Analiza clinică privind dezvoltarea tulburării în timpul terapiei orale cu Tramadol. Arzneimittel-Forchung / Drug Research 1985, 35, p. 1742 - 1744;

43. Sandrini G. Nappi G., Bussone G., Grazzi L., Puca F., Genco S., Stemieri E., Pim A. tramadolul ÎN TRATAMENTUL cefaleea TENSIUNE: PROCES CONTROLAT VS PLACEBO | Durerea în Europa III. EFIC 2000, Nisa, Franța, 26-29 septembrie, 2000. Abstracts carte, p. 62, 289, 308, 314;

44. Silverfield JC, Kamin M, Wu SC, Rosenthal N. Clin Ther 2002 Feb; 24 (2): 282-97;

45. Schnitzer TJ, Kaniin N, Olson WH. Tramadol vorbește despre reducerea naproxenului la pacienții cu durere de osteoartrită responsabilă de naproxen: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Arthritis Rheum 1999, 42: 1370-77;

46. ​​"Ultram (tramadol HCI), informatiile de prescriere. Raritan NJ: McNeil Pharmaceutical, 1995;

47. Comitetul de experți al OMS privind dependența de droguri: raportul douăzeci și cinci. Seria 775. OMS, Geneva, 1989;

48. Wolfe M., Lichtenstein D.R., «toxicitate gastro-intestinală a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene» Sinhg G N. Engl.J.Med., 1999,24 1888-1899.

Publicat cu permisiunea administrației Jurnalului Medical Rus.